納米藥物研究近些年主要著重在藥物的傳遞方向并發(fā)展迅猛，納米粒的大小可以有效減少毒性和副作用。所以，控制這些納米粒的粒徑大小是非常必要的。以前我們檢測產品的粒度大都是在實驗室完成的，然而現(xiàn)在我們也可以在制備過程中可以進行在線檢測。這篇應用講解了某大型跨國乳劑生產企業(yè)在英國劍橋 MA 完成這一開拓性的實驗創(chuàng)舉 - - 將在線動態(tài)光散射技術運用到藥物納米載藥產品。

 某大型跨國乳劑生產企業(yè)，專門從事納米載藥產品的研發(fā)和生產，用于治療癌癥及其他需要用藥的重病。通過結合緩控釋技術，靶向藥物技術和藥物傳遞系統(tǒng) （DDS)，建立了一個納米載藥的產品技術平臺。其中一個典型的應用是由 PLA- PEG 聚合物和 API ( 藥物活性成分 ) 組成的80nm-120nm 的納米粒子。80nm-120nm 大小的納米藥物可以剛好聚集在腫瘤病灶部位而不被脾臟過濾掉。這也是一個可以保持物理化學性能 （載藥量、藥物釋放、無菌過濾及凍干） 理想的粒徑。

在線DLS動態(tài)光散射

動態(tài)光散射技術（DLS）數十年來一直是實驗室標配的粒度檢測儀器。但 在 線 檢 測 顆 粒 度 的 儀 器 卻 非 常 少。Particle Sizing System (PSS) 美國 PSS 粒度儀公司現(xiàn)在為客戶的生產線上提供了在線檢測產品的粒度儀。PSS 在線系統(tǒng)會隨機從生產線上抽取樣品，進行自動稀釋以避免多重散射帶來的影響，然后檢測該樣品，檢測完后，繼續(xù)不斷地重復檢測 （如圖二所示）。一個完整的檢測循環(huán)大約需要 2 分鐘，這樣就可以持續(xù)地將產品的粒度信息提供給監(jiān)測整個生產操作的工程師。

PSS 在線 DLS 系統(tǒng)安裝在高壓均質機的下游，設計成每 2 分鐘可在生產線上進行抽取乳液。DLS 的流體系統(tǒng)將乳液在水中稀釋，類似于下游的 Accurins 運載方法，在一個流動型的樣品池里將樣品自動稀釋到的目標濃度，也就是能符合檢測的散射光強度 300KHZ （300KCt/sec）。

工藝優(yōu)化實例：

結果

首先，通過改變均質機的壓力，得到了在不同壓力下的 11 個樣本的粒徑。從而發(fā)現(xiàn)粒徑大小和壓力之間存在相互關系。

其次，其他工藝條件也會影響粒徑大小，發(fā)現(xiàn)偏離后，依據壓力 - 粒徑關系曲線，調節(jié)壓力從而得到了目標粒徑的產品。

再次，通過一定的實驗數據，驗證粒徑大小和壓力之間相互關系的可靠性。從而確定*的生產工藝條件。

圖三和圖四結果顯示了壓力與粒徑的關系，通過擬合壓力和粒徑的關系曲線，得到粒徑與壓力的斜率是 9nm/1000psi。即壓力每增加 1000psi，樣品的粒徑大約減小 9nm。

圖五顯示在初始壓力下，得到兩個樣本其粒徑值低于目標值5-7nm，通過壓力 - 粒徑關系曲線，壓力降低了約 1000Psi，之后的四個樣品粒徑值均穩(wěn)定在目標范圍內。
 

圖六顯示，采用上述確定的工藝條件，穩(wěn)定生產了 8個批次的臨床試驗批，所有的產品都符合目標值。
 

結論：

DLS 在線系統(tǒng)與納米載藥技術的生產過程結合在一起，通過找出適宜的條件來整個批次的粒徑符合規(guī)格的要求。采用在線的測試手段，可減少為了獲得預期的乳粒粒徑而改變工藝再去評估其是否符合的時間。此外，產品質量在線監(jiān)控要遠比拿著脫線批次的樣品去實驗室檢測好的多。DLS 動態(tài)光散射在線是一種非常有價值的過程分析技術。