靜脈注射脂肪乳粒尾部大顆粒研究專題

摘要

脂肪乳作為腸道外給藥營養(yǎng)藥物應(yīng)用于臨床已超過50年,臨床使用脂肪乳的主要目的在于為機體提供必要的脂肪酸和能量,促進脂溶性維生素的吸收,有效地改善氮平衡,維持細胞結(jié)構(gòu)和人體脂肪組織的穩(wěn)定。早期的脂肪乳存在多種臨床問題,作為脂肪乳研究的人物Geyer教授早在1960年就提出:“患者對一種品牌的脂肪乳產(chǎn)生不良反應(yīng),但對成分相同的另一種品牌脂肪乳反應(yīng)良好,這種現(xiàn)象不應(yīng)被忽視”。之后發(fā)現(xiàn)這種“不應(yīng)被忽視”的現(xiàn)象與脂肪乳粒徑大小有密切聯(lián)系。1971年Fujita等通過動物實驗,發(fā)現(xiàn)脂肪乳粒徑與毒性之間的聯(lián)系,自此,脂肪乳粒徑分布及尾部大顆粒的測定逐漸為人們所重視。

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脂肪乳是水包油的分散體系,外觀呈半透明或不透明的乳狀液體,為熱力學不穩(wěn)定體系。脂肪乳制備工藝一般采用高壓均質(zhì)法或微射流法,無論采用哪種制備方法,脂肪乳的粒徑都無法得到均一的值,存在一定粒徑分布范圍,顯示靜注用脂肪乳粒徑的一般分布狀態(tài)。從圖1中可知, 乳劑的粒徑范圍一般在0.05～10μm,其中平均粒徑為0.3μm的脂滴占大多數(shù),值(min值與max值)脂滴含量很少。優(yōu)化處方或工藝可能只會讓圖中的“峰”向左移動或峰寬變窄,不會改變脂滴粒徑分布在一定范圍內(nèi)的事實。尾部大顆粒就是粒徑分布圖1中所顯示的粒徑大于5μm的部分。

尾部大顆粒的概念 

通常,在脂肪乳中,當油脂的密度低于周圍水媒介密度約10%時,乳析現(xiàn)象就會產(chǎn)生。乳析的乳劑只要輕輕攪拌,乳滴仍能重新分布。但當脂滴合并成直徑超過1μm的大脂滴時,脂滴的合并便是不可逆的過程,脂滴會逐漸聚集,1μm脂滴可“生長”成5μm甚至更大的脂滴顆粒,直至自由脂滴從乳劑中析出,成為不穩(wěn)定脂肪乳。可以認為,尾部大顆粒是包含在大脂滴概念中的。

形成尾部大顆粒的因素 

如上所述,尾部大顆粒的形成是一種自發(fā)過程。因此,微小粒徑脂滴在水相中的穩(wěn)定分布,防止脂滴合并發(fā)生及大脂滴的生成,是尾部大顆?？刂频年P(guān)鍵。研究表明,多種因素影響尾部大顆粒的形成:①油相:油相含量增大,乳劑粒徑增大。②乳化劑:有文獻報道,采用蛋黃卵磷脂E-80為單一乳化劑的脂肪乳,粒徑分布容易出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。在卵磷脂中加入泊洛沙姆,乳滴粒徑分布更集中,粒徑大小更均勻。③微射流均質(zhì)機:均質(zhì)機的選擇對乳劑粒徑有影響。在制備海豹油脂肪乳時,對比了3種均質(zhì)機,認為意大利PSI微射流均質(zhì)機均質(zhì)后乳滴呈單峰分布,且分布范圍較窄,粒徑狀態(tài)理想。④均質(zhì)溫度、壓力與均質(zhì)次數(shù):在丙泊酚脂肪乳制備中,60℃均質(zhì)溫度下,不同壓力均質(zhì)所得的乳劑,終都產(chǎn)生油漂;而在25℃均質(zhì)溫度下,乳劑的粒徑隨著壓力和循環(huán)次數(shù)的增加而降低,尾部大顆粒的數(shù)量會減少。⑤包裝材料: 需慎重選擇。2004年美國某品牌靜注脂肪乳對包裝材料進行重大改變,使用塑料容器替換傳統(tǒng)玻璃容器。結(jié)果發(fā)現(xiàn),包裝材料替換后,脂肪乳的尾部大顆粒不符合美國藥典的限度規(guī)定,而使用玻璃器皿的脂肪乳尾部大粒徑都合格。對15種成人用脂肪乳的檢測進一步發(fā)現(xiàn),塑料包裝的脂肪乳樣品均無法滿足尾部大顆粒限度要求,并且乳劑貯存的穩(wěn)定性不如玻璃包裝材料。然而在2010年,Ellborg等對50種采用多腔塑料包裝袋包裝的市售乳劑進行尾部大顆粒含量測定,發(fā)現(xiàn)所測產(chǎn)品未出現(xiàn)PFAT₅大于0.05%。2013年Wei等將不同載藥量的丙泊酚中/長鏈脂肪乳包裝于不同材質(zhì)的包裝袋中進行研究,對尾部大顆粒的監(jiān)測結(jié)果顯示,軟包裝的高濃度丙泊酚載藥乳放置24h后PFAT₅超過0.05%,而玻璃材質(zhì)包裝的乳劑尾部大顆粒正常。因此建議丙泊酚乳劑應(yīng)分裝于玻璃瓶中,且不同載藥量的乳劑應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配,乳劑經(jīng)生理鹽水稀釋后應(yīng)在6h內(nèi)使用完畢以上研究顯示,軟包裝材料可能會對脂肪乳的尾部大顆粒產(chǎn)生影響,導致產(chǎn)品質(zhì)量不可控,它對乳劑粒徑的影響還需要更多的研究與探討。此外,還有很多因素包括pH值的變化、電解質(zhì)的存在、乳化劑的用量和貯存條件的改變等因素,都會影響微小脂滴能否穩(wěn)定分布在水相中。因此,能否制備穩(wěn)定的脂肪乳,減少微小脂滴合并成大脂滴從而轉(zhuǎn)變成尾部大顆粒的發(fā)生概率,將尾部大顆?？刂圃谝?guī)定限度內(nèi),也是評價脂肪乳處方組成及制備是否合理的重要指標之一。

控制尾部大顆粒的重要性 

脂肪乳的不穩(wěn)定體系終表現(xiàn)為水油兩相的分離,成為不穩(wěn)定脂肪乳。因此,尾部大顆粒超出一定限度,影響脂肪乳的穩(wěn)定性,臨床上產(chǎn)生有效性隱患和安全性風險。

尾部大顆粒的測定技術(shù) 

根據(jù)測量原理不同, 尾部大顆粒的測定技術(shù)包括:光遮/單粒子光學傳感(light obscuration/singleparticle optical sensing,LO/SPOS)技術(shù)、光散射技術(shù)、電敏感帶技術(shù)(electrical-sensed zone, ESZ)及顯微油浸技術(shù)等。目前測定技術(shù)為LO/SPOS技術(shù)。美國藥典于2004年增加新章節(jié)USP,名為“靜注用脂肪乳粒徑分布”,*對靜注用脂肪乳的尾部大顆粒加以控制,明確了它的測定方法和限度。新章節(jié)中規(guī)定:必須測定脂肪乳的尾部大顆粒(PFAT5),使用LO/SPOS技術(shù), PFAT5限度為不得大于0.05%。

結(jié)語 

脂肪乳作為一種較為穩(wěn)定的乳劑類型,可供靜脈注射,能被機體代謝和利用,是目前臨床治療中備受矚目的胃腸外給藥體系。盡管目前用于臨床的載藥脂肪乳不多,但作為新型乳劑,其具有的藥物靶向性,減緩和控制藥物釋放速率以及提高藥物在體內(nèi)的生物利用度等特點,應(yīng)用前景廣泛。控制脂肪乳尾部大顆粒的含量不僅與脂肪乳的穩(wěn)定性、安全性密切相關(guān),也反映了脂肪乳制劑的研發(fā)與制備水平。我國應(yīng)加強對脂肪乳尾部大顆粒測定的重視,完善尾部大顆粒測定技術(shù),加強脂肪乳尾部大顆粒監(jiān)測,將尾部大顆?？刂圃诤线m的限度內(nèi)。這項工作不僅是靜注脂肪乳劑真正達到安全、有效、質(zhì)量可控的重要手段之一,也將會對我國脂肪乳制造業(yè)起到鞭策與激勵作用,推動我國脂肪乳制備穩(wěn)步發(fā)展。